Después de pasar varios años investigando sobre ciencia ficción, Groening se asoció con el productor y guionista de Los Simpson David X. Cohen (en ese entonces conocido como David S. Cohen) en 1997 y crearon Futurama, una serie animada basada en la vida en el año 3000. Cuando presentaron la serie ante las autoridades de Fox en abril de 1998, Groening y Cohen habían creado varios personajes y argumentos; Groening dijo que habían simplemente "surgido" en sus discusiones.
El programa se estrenó el 28 de marzo de 1999. Luego de cuatro años en el aire, fue cancelado por Fox. Sin embargo las ventas en DVD y los ratings elevados en Cartoon Network revivieron a Futurama; se crearon cuatro películas en DVD, según fue confirmado por Groening en una entrevista de abril de 2006.7 Comedy Central desarrolló 16 episodios nuevos (editados de las cuatro películas) para ser emitidos en 2008.8 Luego de los altos puntos de rating que se obtuvieron, y por el pedido de los fanáticos de Futurama, Comedy Central emitió 26 nuevos episodios que constituyen a la 6ta temporada, y actualmente Futurama sigue el curso normalmente, como lo hacía con las 4 primeras temporadas. En 2012 se estrenaron 13 episodios nuevos que integran a la primer parte de la temporada número 7, dividida en dos partes. Groening está feliz de que su invento futurista vuelva a revivir, ya que, mediante un juego de palabras, el primer episodio de la temporada 6 se llama "Rebirth" (Renacimiento). La segunda parte de la séptima temporada se emitirá en 2013. Futurama, con ese humor sarcástico e irónico que la caracteriza, ha sido un éxito en todas partes del mundo, con muchísimos fanáticos. Las opiniones de críticos acerca de Futurama es positiva, ya que se resalta en la serie la ciencia ficción-humor, algo que nunca se había visto antes. Es considerada una de las mejores series jamás creadas, por su creatividad, originalidad y, sobre todo, su humor.
